R. A. Smits et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 22 (2012) 461–467
467
A2500
B
4000
2000
1500
1000
500
0
[66](nM)
[JNJ](nM)
3000
0
30
100
300
0
10
30
100
2000
1000
0
0
20
40
60
80
0
50
100
150
Time (minutes)
Time (minutes)
Figure 6. Association of [3H]histamine with the hH4R in the absence and presence of competing H4R ligands. The presence of competitive ligand will reduce the bound
[3H]histamine. The kinetic constants of competitive ligands were determined using the Motulsky–Mahan equation.24 Panel A shows a rapidly dissociating compound (66) and
panel B shows the slowly dissociating H4R antagonist JNJ7777120.
Karlsson, L.; Edwards, J. P.; Lovenberg, T. W.; Carruthers, N. I. J. Med. Chem.
2003, 19, 3957.
11. Thurmond, R. L.; Desai, P. J.; Dunford, P. J.; Fung-Leung, W. P.; Hofstra, C. L.;
Analysis of the binding kinetics of this compound and two refer-
ence H4R antagonists gave large variations in receptor dissociation
rates that may offer new avenues for in vitro compound optimiza-
tion for in vivo efficacy.
Jiang, W.; Nguyen, S.; Riley, J. P.; Sun, S.; Williams, K. N.; Edwards, J. P.;
Karlsson, L. A. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309, 404.
12. (a) Terzioglu, N.; van Rijn, R. M.; Bakker, R. A.; de Esch, I. J. P.; Leurs, R. Bioorg.
Med. Chem. Lett. 2004, 21, 5251; (b) Venable, J. D.; Hui, C.; Chai, W.; Dvorak, C.
A.; Grice, C. A.; Jablonowski, J. A.; Shah, C. R.; Kwok, A. K.; Ly, K. S.; Pio, B.; Wei,
J.; Desai, P. J.; Jiang, W.; Nguyen, S.; Ling, P.; Wilson, S. J.; Dunford, P. J.;
Thurmond, R. L.; Lovenberg, T. W.; Karlsson, L. A.; Carruthers, N. I.; Edwards, J.
P. J. Med. Chem. 2005, 48, 8289.
13. Liu, H.; Altenbach, R. J.; Carr, T. J.; Chandran, P.; Hsieh, G. C.; Lewis La, G. R.;
Manelli, A. M.; Milicic, I.; Marsh, K. C.; Miller, T. R.; Strakhova, M. I.; Vortherms,
T. A.; Wakefield, B. D.; Wetter, J. M.; Witte, D. G.; Honore, P.; Esbenshade, T. A.;
Brioni, J. D.; Cowart, M. D. J. Med. Chem. 2008, 51, 7094.
Acknowledgements
The authors gratefully acknowledge the contribution of Frans
de Kanter, Maggie Tang and Bouchra Mokhtari.
Supplementary data
14. Smits, R. A.; Lim, H. D.; Stegink, B.; Bakker, R. A.; de Esch, I. J. P.; Leurs, R. J. Med.
Chem. 2005, 49, 4512.
Supplementary data associated with this article can be found, in
15. Smits, R. A.; Lim, H. D.; Hanzer, A.; Zuiderveld, O. P.; Guaita, E.; Adami, M.;
Coruzzi, G.; Leurs, R.; de Esch, I. J. P. J. Med. Chem. 2008, 51, 2457.
16. Smits, R. A.; de Esch, I. J. P.; Zuiderveld, O. P.; Broeker, J.; Sansuk, K.; Guaita, E.;
Coruzzi, G.; Adami, M.; Haaksma, E.; Leurs, R. J. Med. Chem. 2008, 51, 7855.
17. Smits, R. A.; Adami, M.; Istyastono, E. P.; Zuiderveld, O. P.; van Dam, C. M. E.; de
Kanter, F.; Jongejan, A.; Coruzzi, G.; Leurs, R.; de Esch, I. J. P. J. Med. Chem. 2010,
53, 2390.
18. Smits, R. A.; Leurs, R.; de Esch, I. J. P. Drug Discovery Today 2009, 14, 745.
19. (a) Sander, K.; Kottke, T.; Tanrikulu, Y.; Proschak, E.; Weizel, L.; Schneider, E. H.;
Seifert, R.; Stark, H. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 7186; (b) Koenig, J. R.; Liu, H.;
Drizin, I.; Witte, D. G.; Carr, T. L.; Manelli, A. M.; Milicic, I.; Strakhova, M. I.;
Miller, T. R.; Esbenshade, T. A.; Brioni, J. D.; Cowart, M. Bioorg. Med. Chem. Lett.
2010, 20, 1900; (c) Sato, H. WO patent, WO2005054239, 2005.; (d) Carceller
Gonzalez, E. WO patent, WO2007031529, 2007.; (e) Harris, N. WO patent,
WO2006050965, 2005.; (f) Dyke, H. European patent, EP1767537, 2007.; (g)
Bell, A. WO patent, WO2007072163, 2007.
20. Lee, A. H. F.; Kool, E. T. J. Org. Chem. 2005, 70, 132.
21. Gao, L-J., WO Patent 2008009078, 2008.
22. Hopkins, A.; Groom, C. R.; Alex, A. Drug Discovery Today 2004, 9, 430.
23. Raphy, G. US patent US20100298289, 2010.
24. Zhou, J. WO patent WO2010108059, 2010.
25. Bakker, R. A.; Weiner, D. M.; ter Laak, T.; Beuming, T.; Zuiderveld, O. P.;
Edelbroek, M.; Hacksell, U.; Timmerman, H.; Brann, M. R.; Leurs, R. Mol.
Pharmacol. 2004, 65, 538.
26. Copeland, R. A.; Pompliano, D. L.; Meek, T. D. Nat. Rev. Drug Disc. 2006, 5, 730.
27. Motulsky, H. J.; Mahan, L. C. Mol. Pharmacol. 1984, 4, 1.
References and notes
1. Hough, L. Mol. Pharmacol. 2001, 59, 415.
2. Wijtmans, M.; Leurs, R.; de Esch, I. J. P. Exp. Opin. Invest. Drugs 2007, 16, 967.
3. Oda, T.; Morikawa, N.; Saito, Y.; Masuho, Y.; Matsumoto, S. J. Biol. Chem. 2000,
275, 36781.
4. Liu, C.; Ma, X.-J.; Jiang, X.; Wilson, S. J.; Hofstra, C. L.; Blevitt, K.; Li, X.; Chai, W.;
Carruthers, N.; Lovenberg, T. W. Mol. Pharmacol. 2001, 59, 420.
5. Zhu, Y.; Michalovich, D.; Wu, H.-L.; Tan, K. B.; Dytko, G. M.; Mannan, I. J.; Boyce,
R.; Alston, J.; Tierney, L. A.; Li, X.; Herrity, N. C.; Vawter, L.; Sarau, H. M.; Ames,
R. S.; Davenport, C. M.; Hieble, J. P.; Wilson, S.; Bergsma, D. J.; Fitzgerald, L. R.
Mol. Pharmacol. 2001, 59, 434.
6. Nguyen, T.; Shapiro, D. A.; George, S. R.; Setola, V.; Lee, D. K.; Cheng, R.; Rauser,
L.; Lee, S. P.; Lynch, K. R.; Roth, B. L.; O’Dowd, B. F. Mol. Pharmacol. 2001, 59, 427.
7. Coge, F.; Guenin, S. P.; Rique, H.; Boutin, J. A.; Galizzi, J. P. Biochem. Biophys. Res.
Commun. 2001, 284, 301.
8. Thurmond, R. L.; Gelfand, E. W.; Dunford, P. J. Nat. Rev. Drug. Disc. 2008, 7, 41.
9. Cowart, M. D.; Altenbach, R. J.; Liu, H.; Hsieh, G. C.; Drizin, I.; Mililic, I.; Miller, T.
R.; Witte, D. G.; Wishart, N.; Fix-Stenzel, S. R.; McPherson, M. J.; Adair, R. M.;
Wetter, J. M.; Bettencourt, B. M.; Marsh, K. C.; Sullivan, J. P.; Honore, P.;
Esbenshade, T. A.; Brioni, J. D. J. Med. Chem. 2008, 51, 6547.
10. Jablonowski, J. A.; Grice, C. A.; Dvorak, C. A.; Venable, J. D.; Kwok, A. K.; Ly, K. S.;
Wei, J.; Baker, S. M.; Desai, P. J.; Jiang, W.; Wilson, S. J.; Thurmond, R. L.;