4870
D. R. Witty et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 4865–4871
A.; Kym, P. R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4879;
(c) Souers, A. J.; Wodka, D.; Gao, J.; Lewis, J. C.;
Vasudevan, A.; Brodjan, S.; Dayton, B.; Ogiela, C. A.;
Fry, D.; Hernandez, L. E.; Marsh, K. C.; Collins, C. A.;
Kym, P. R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4883; (d)
Souers, A. J.; Gao, J.; Brune, M.; Bush, E.; Wodka, D.;
Vasudevan, A.; Judd, A. S.; Mulhern, M.; Brodjian, S.;
Dayton, B.; Shapiro, R.; Hernandez, L. E.; Marsh, K. C.;
Sham, H. L.; Collins, C. A.; Kym, P. R. J. Med. Chem.
2005, 48, 1318; (e) Anil Vasudevan, A.; Verzal, M. K.;
Wodka, D.; Souers, A. J.; Blackburn, C.; Che, J. L.; Lai,
S.; Brodjian, S.; Falls, D. H.; Dayton, B. D.; Govek, E.;
Daniels, T.; Geddes, B.; Marsh, K. C.; Hernandez, L. E.;
Collins, C. A.; Philip, R.; Kym, P. R. Bioorg. Med. Chem.
Lett. 2005, 15, 3412; (f) Vasudevan, A.; LaMarche, M. J.;
Blackburn, C.; Che, J. L.; Luchaco-Cullis, C. A.; Lai, S.;
Marsilje, T. H.; Patane, M. A.; Souers, A. J.; Wodka, D.;
Geddes, B.; Chen, S.; Brodjian, S.; Falls, D. H.; Dayton,
B. D.; Bush, E.; Brune, M.; Shapiro, R. D.; Marsh, K. C.;
Hernandez, L. E.; Sham, H. L.; Collins, C. A.; Kym, P. R.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 4174; (g) Kym, P. R.;
Iyengar, R.; Souers, A. J.; Lynch, J. K.; Judd, A. S.; Gao,
J.; Freeman, J.; Mulhern, M.; Zhao, G.; Vasudevan, A.;
Wodka, D.; Blackburn, C.; Brown, J.; Che, J. L.; Cullis,
C.; Lai, S. J.; LaMarche, M. J.; Marsilje, T.; Roses, J.;
Sells, T.; Geddes, B.; Govek, E.; Patane, M.; Fry, D.;
Dayton, B. D.; Brodjian, S.; Falls, D.; Brune, M.; Bush,
E.; Shapiro, R.; Knourek-Segel, V.; Fey, T.; McDowell,
C.; Reinhart, G. A.; Preusser, L. C.; Marsh, K.; Hernan-
dez, L.; Sham, H. L.; Collins, C. A. J. Med. Chem. 2005,
48, 5888.
A series of biphenylcarboxamide ligands of MCH has
been discovered with good affinity for the MCH R1
receptor. Modelling of receptor–ligand interactions is
reflected in calculated conformational preferences and
aspects of the binding affinity SAR. SB-568849 is an
effective MCH R1 antagonist which exhibits low in vivo
clearance, and demonstrates both a good brain–blood
ratio and oral bioavailability in the rat.
Acknowledgments
The authors wish to acknowledge the scientific contribu-
tion to this work by Catherine O’Toole, Martin Jones
and Berthold Wroblowski, to thank Roy Copley and
Simon Readshaw for helpful discussions and to thank
Kerry-Ann Garwood for her help formatting this paper.
References and notes
1. Chambers, J.; Ames, R. S.; Bergsma, D.; Muir, A.;
Fitzgerald, L. R.; Hervieu, G.; Dytko, G. M.; Foley, J. J.;
Martin, J.; Liu, W.-S.; Park, J.; Ellis, C.; Ganguly, S.;
Konchar, S.; Cluderay, J.; Leslie, R.; Wilson, S.; Sarau, H.
M. Nature 1999, 400, 261.
2. Hill, J.; Duckworth, M.; Murdock, P.; Rennie, G.;
Sabido-David, C.; Ames, R. S.; Saito, Y.; Nothacker, H.
P.; Wang, Z.; Lin, S. H.; Leslie, F.; Civelli, O. Nature
1999, 400, 265.
3. Gonzalez, M. I.; Baker, B. I.; Wilson, C. A. Neuroendo-
crinology 1997, 66, 254.
4. Qu, D.; Ludwig, D. S.; Gammeltoft, S.; Piper, M.;
Pelleymounter, M. A.; Cullen, M. J.; Mathes, W. F.;
Przypek, J.; Kanarek, R.; Maratos-Flier, E. Nature 1996,
380, 243.
11. (a) Receveur, J-M.; Bjurling, E.; Ulven, T.; Little, P. B.;
Nørregaard, P. K.; Ho¨gberg, T. Bioorg. Med. Chem. Lett.
2004, 14, 5075; (b) Ulven, T.; Frimurer, T. M.; Receveur,
J.-M.; Little, P. B.; Rist, O.; Norregaard, P. K.; Hogberg,
T. J. Med. Chem. 2005, 48, 5684; (c) Ulven, T.; Little, P.
B.; Receveur, J-M.; Frimurer, T. M.; Rist, O.; Nørreg-
aard, P. K.; Ho¨gberg, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006,
16, 1070.
12. (a) Su, J.; McKittrick, B. A.; Tang, H.; Czarniecki, M.;
Greenlee, W. J.; Hawes, B. E.; O’Neill, K. Bioorg. Med.
Chem. 2005, 13, 1829; (b) McBriar, M. D.; Guzik, H.; Xu,
R.; Paruchova, J.; Li, S.; Palani, A.; Clader, J. W.;
Greenlee, W. J.; Hawes, B. E.; Kowalski, T. J.; O’Neill,
K.; Spar, B.; Weig, B. J. Med. Chem. 2005, 48, 2274; (c)
Palani, A.; Shapiro, S.; McBriar, M. D.; Clader, J. W.;
Greenlee, W. J.; Spar, B.; Kowalski, T. J.; Farley, C.;
Cook, J.; van Heek, M.; Weig, B.; O’Neill, K.; Graziano,
M.; Hawes, B. J. Med. Chem. 2005, 48, 4746; (d) Palani,
A.; Shapiro, S.; McBriar, M. D.; Clader, J. W.; Greenlee,
W. J.; O’Neill, K.; Hawes, B. Bioorg. Med. Chem. Lett.
2005, 15, 5234.
13. (a) Grey, J.; Dyck, B.; Rowbottom, M. W.; Tamiya, J.;
Vickers, T. D.; Zhang, M.; Zhao, L.; Heise, C. E.;
Schwarz, D.; Saunders, J.; Goodfellow, V. S. Bioorg. Med.
Chem. Lett. 2005, 15, 999; (b) Rowbottom, M. W.;
Vickers, T. D.; Dyck, B.; Tamiya, J.; Zhang, M.; Liren
Zhao, L.; Grey, J.; Provencal, D.; Schwarz, D.; Heise, C.
E.; Mistry, M.; Fisher, A.; Dong, T.; Hu, T.; Saunders, J.;
Goodfellow, V. S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15,
3439; (c) Huang, C. Q.; Baker, T.; Schwarz, D.; Fan, J.;
Heise, C. E.; Zhang, M.; Goodfellow, V. S.; Markison, S.;
Gogas, K. R.; Chen, T.; Xiao-Chuan Wang, X-C.; Yun-
Fei Zhu, Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701.
14. (a) Kanuma, K.; Omodera, K.; Nishiguchi, M.; Funako-
shi, T.; Chaki, S.; Semple, G.; Tran, T-A.; Kramer, B.;
Hsu, D.; Casper, M.; Thomsen, B.; Nigel Beeley, N.;
Sekiguchi, Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2565; (b)
Kanuma, K.; Omodera, K.; Nishiguchi, M.; Funakoshi,
5. Shimada, M.; Tritos, N.; Bardford Lowell, A.; Flier, J.;
Maratos-Flier, E. Nature 1998, 396, 670.
6. Marsh, D. J.; Weingarth, D. T.; Novi, D. E.; Chen, H. Y.;
Trumbauer, M. E.; Chen, A. S.; Guan, X. M.; Jiang, M.
M.; Feng, Y.; Camacho, R. E.; Shen, Z.; Frazier, E. G.;
Yu, H.; Metzger, J. M.; Kuca, S. J.; Shearman, L. P.;
Gopal-Truter, S.; Macneil, D. J.; Strack, A. M.; MacIn-
tyre, D. E.; Van der Ploeg, L. H.; Qian, S. Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A. 2002, 99, 3240.
7. Chen, Y.; Hu, C.; Hsu, C-K.; Zhang, Q.; Bi, C.; Asnicar,
M.; Hsiung, H. M.; Fox, N.; Slieker, L. J.; Yang, D. D.;
Heiman, M. L.; Shi, Y. Endocrinology 2002, 143, 2469.
8. (a) Johnson, C. N.; Jones, M.; O’Toole, C. A.; Stemp, G.;
Thewlis, K. M.; Witty, D. R. WO 2002010146 Chem.
Abstr. 2002, 136, 167394; (b) Takekawa, S.; Asami, A.;
Ishihara, Y.; Terauchi, J.; Kato, K.; Shimomura, Y.;
Mori, M.; Murakoshi, H.; Kato, K.; Suzuki, N.; Nishim-
ura, O.; Fujino, M. Eur. J. Pharmacol. 2002, 438, 129.
9. (a) Clark, D. E.; Higgs, C.; Wren, S. P.; Dyke, H. J.;
Wong, M.; Norman, D.; Lockey, P. M.; Roach, A. G.
J. Med. Chem. 2004, 47, 3962; (b) Arienzo, R.; Clark, D.
E.; Cramp, S.; Daly, S.; Dyke, H. J.; Lockey, P.; Norman,
D.; Roach, A. G.; Stuttle, K.; Tomlinson, M.; Wong, M.;
Wren, S. P. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4099.
10. (a) Souers, A. J.; Wodka, D.; Gao, J.; Lewis, J. C.;
Vasudevan, A.; Gentles, R.; Brodjan, S.; Dayton, B.;
Ogiela, C. A.; Fry, D.; Hernandez, L. E.; Marsh, K. C.;
Collins, C. A.; Kym, P. R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004,
14, 4873; (b) Vasudevan, A.; Wodka, D.; Verzal, M. K.;
Souers, A. J.; Gao, J.; Brodjian, S.; Fry, D.; Dayton, B.;
Marsh, K. C.; Hernandez, L. E.; Ogiela, C. A.; Collins, C.