3982
L. Liu et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 (2003) 3979–3982
pocket 1 and hydrophobic pocket 2 in p38 binding site
for 3,4-dihydropyrido[3,2-d]pyrimidones. In order to fit
hydrophobic pocket 2, the best aromatic groups in the
N-1 position should have 2,6-disubstituents with size
similar to chlorine, such as methyl. The para position in
those aromatic rings have bigger space and possibly
produce an additional hydrogen binding interaction
with Y35 of p38 to increase activity, such as 56 and 57.
As for the hydrophobic pocket 1, the optimized sub-
stituents in aromatic ring are also ortho chlorine or
methyl group. The space in para and meta positions are
verysmall, onlyfluorine and proton can fit in. Com-
pounds 9, 10, 56, 57, 58, 59 and 60 are the best com-
pounds in this analogues with p38a IC50 <30 nM. All
of those best compounds have optimized substituents in
the aromatic rings.
5. Badger, A. M.; Olivera, D.; Talmadge, J. E.; Hanna, N.
Circ. Shock 1989, 27, 51.
6. (a) Gallagher, T. F.; Seibel, G. L.; Kassis, S; Laydon, J. T.;
Blumenthal, M. J.; Lee, J. C.; Lee, D.; Boehm, J. C.; Fier-
Thompson, S. M.; Abt, J. W.; Sorenson, M. E.; Smietana,
J. M.; Hall, R. F.; Garigipati, R. S.; Bender, P. E.; Erhard,
K. F.; Krog, A. J.; Hofmann, G. A.; Sheldrake, P. L.;
McDonnell, P. C.; Kumar, S.; Young, P. R.; Adams, J. L.
Bioorg. Med. Chem. 1997, 5, 49. (b) Liverton, N. J.; Butcher,
J. W.; Claiborne, C. F.; Claremon, D. A.; Libby, B. E.;
Ngyuen, K. T.; Pitzenberger, S. M.; Selnick, H. G.; Smith,
G. R.; Tebben, A.; Vacca, J. P.; Varga, S. L.; Agarwal, L.;
Danheck, K.; Forsyth, A. J.; Fletcher, D. S.; Frantz, B.;
Hanlon, W. A.; Harper, C. F.; Hofsess, S. J.; Kostura, M.;
Lin, J.; Luell, S.; O’Neil, E. A.; Orevillo, C. J.; Pang, M.;
Parsons, J.; Rolondo, A.; Sahly, Y.; Visco, D. M.; O’Keefe,
S. J. J. Med. Chem. 1999, 42, 2180. (c) Collis, A. J.; Foster,
M. L.; Halley, F.; Maslen, C.; Mclay, I. M.; Page, M. P.;
Redford, E. J.; Souness, J. E.; Wilsher, N. E. Bioorg. Med.
Chem. 2001, 693.
7. (a) Bemis, G. W.; Salituro, F. G.; Duffy, J. P.; Harrington,
E. M. US Patent 2000, 6, 080. (b) Salituro, F.; Bemis, G.;
Cochran, J. Intl. Patent, 1999, WO 99/64400.
8. Natarajan, S. R.; Wisnoski, D. D.; Singh, S. B.; Stelmach,
J. E.; O’Neill, E. A.; Schwartz, C. D.; Thompson, C. M.;
Fitzgerald, C. E.; O’Keefe, S. J.; Kumar, S.; Hop, C. E. C. A.;
Zaller, D. M.; Schmatz, D. M.; Doherty, J. B. Bioorg. Med.
Chem. Lett. 2003, 13, 273.
References and Notes
1. Lee, J. C.; Laydon, J. T.; McDonnell, P. C.; Gallagher,
T. F.; Kumar, S.; Green, D.; McNulty, D.; Blumenthal, M. J.;
Heys, J. R.; Landvatter, S. W.; Stricker, J. E.; McLaughlin,
M. M.; Siemens, J. R.; Fisher, S. M.; Livi, G. P.; White, J. R.;
Adams, J. L.; Young, P. R. Nature 1994, 372, 739.
2. Han, J.; Lee, J. D.; Bibbs, L.; Ulevitch, R. J. Science 1994,
265, 808.
3. (a) Badger, A. M.; Griswold, D. E.; Kapadia, R.; Blake, S.;
Swift, B. A.; Hoffman, S. J.; Stroup, G. B.; Webb, E.; Reie-
man, D. J.; Gowen, M.; Boehm, J. C.; Adams, J. L.; Lee, J. C.
Arthritis Rheum. 2000, 43, 175. (b) Griego, S. D.; Weston,
C. B.; Adams, J. L.; Tal-Singer, R.; Dillon, S. B. J. Immunol.
2000, 165, 5211. (c) Fullerton, T.; Sharma, A.; Prabhakar, U.;
Tucci, M.; Boike, S.; Davis, H.; Jorkasky, D.; Williams, W.
Clin. Pharmacol. Ther. 2000, 67, 114.
9. Stelmach, J. E.; Liu, L.; Patel, S. B.; Pivnichny, J. E.; Sca-
pin, G.; Singh, S.; Hop, C. E. C. A.; Wang, Z.; Strauss, J. R.;
Cameron, P. M.; Nichols, E. A.; O’Keefe, S. J.; O’Neill, E. A.;
Scmatz, D. M.; Schwartz, C. D.; Thompson, C. M.; Zaller,
D. M.; Doherty, J. B. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 277.
10. Wang, Z. L.; Canagarajah, B. J.; Boehm, J. C.; Kassis, S.;
Cobb, M. H.; Young, P. R.; Abdel-Meguid, S.; Adams, J. L.;
Goldsmith, E. J. Structure 1998, 6, 1117.
4. (a) Badger, A. M.; Bradbeer, J. N.; Votta, B.; Lee, J. C.;
Adams, J. L.; Griswold, D. E. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996,
279, 1453. (b) Adams, J. L.; Boehm, J. C.; Gallagher, T. F.;
Kassis, S.; Webb, E. F.; Hall, R.; Sorenson, M.; Garigipati,
R.; Griswold, D. E.; Lee, J. C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001,
11, 2867.
11. (a) Wilson, K. P.; McCaffrey, P. G.; Hsiao, K.; Pazhani-
samy, P.; Galullo, V.; Bemis, G. W.; Fitzgibbon, M. J.; Caron,
P. R.; Murcko, M. A.; Su, M. S. S. Chem. Biol. 1997, 4, 423.
(b) Gum, R. J.; McLaughlin, M. M.; Kumar, S.; Wang, Z. L.;
Bower, M. J.; Lee, J. C.; Adams, J. L.; Livi, G. P.; Goldsmith,
E. J.; Young, P. R. J. Biol. Chem. 1998, 272, 15605.