10.1002/ejoc.201701030
European Journal of Organic Chemistry
FULL PAPER
[2]'' a)'F.'Lovering,'J.'Bikker,'C.'Humblet,'J.-Med.-Chem.'2009,'52,'6752–
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Ritchie,'S.'J.'F.'Macdonald,'Drug-Discov.-Today'2009,'14,'1011–1020i'
d)'M.'Ishikawa,'Y.'Hashimoto,'J.-Med.-Chem.'2011,'54,'1539–1554i'e)'
A.'D.'Morley,'A.'Pugliese,'K.'Birchall,'J.'Bower,'P.'Brennan,'N.'Brown,'
T.'Chapman,'M.'Drysdale,'I.'H.'Gilbert,'S.'Hoelder,'A.'Jordan,'S.'V.'Ley,'
A.'Merritt,'D.'Miller,'M.'E.'Swarbrick,'P.'G.'Wyatt,'Drug-Discov.-Today'
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Prime,' L.' Mrzljak,' M.' G.' Beconi,' A.' Beresford,' F.' A.'Brookfield,' C.' J.'
Brown,'I.'Cardaun,'S.'M.'Courtney,'U.'Dijkman,'E.'Hamelin5Flegg,'P.'D.'
Johnson,'V.'Kempf,'K.'Lyons,'K.'Matthews,'W.'L.'Mitchell,'C.'O’Connell,'
P.' Pena,' K.' Powell,' A.' Rassoulpour,' L.' Reed,' W.' Reindl,' S.'
Selvaratnam,'W.'W.'Friley,'D.'A.'Weddell,'N.'E.'Went,'P.'Wheelan,'C.'
Winkler,' D.' Winkler,' J.' Wityak,' C.' J.' Yarnold,' D.' Yates,' I.' Munoz5
Sanjuan,'C.'Dominguez,'J.-Med.-Chem.'2015,'58,'1159–1183i'd)'C.'Jin,'
A.'M.'Decker,'D.'L.'Harris,'B.'E.'Blough,'ACS-Chem.-Neurosci.'2016,'7,'
1418–1432i'e)'M.'T.'Taber,'R.'N.'Wright,'T.'F.'Molski,'W.'J.'Clarke,'P.'
J.' Brassil,' D.' J.' Denhart,' R.' J.' Mattson,' N.' J.' Lodge,' Pharmacol.-
Biochem.-Behav.'2005,'80,'521–528i'f)'C.'E.'Tedford,'J.'G.'Phillips,'R.'
Gregory,' G.' P.' Pawlowski,' L.' Fadnis,' M.' A.' Khan,' S.' M.' Ali,' M.' K.'
Handley,'S.'L.'Yates,'J.-Pharmacol.-Exp.-Ther.'1999,'289,'1160–1168.'
[12]'' For'selected'recent'examples'of'cyclopropanes'in'medicinal'chemistry,'
see:'a)'L.5Q.'Sun,'E.'Mull,'B.'Zheng,'S.'D’Andrea,'Q.'Zhao,'A.'X.'Wang,'
N.'Sin,'B.'L.'Venables,'S.5Y.'Sit,'Y.'Chen,'J.'Chen,'A.'Cocuzza,'D.'M.'
Bilder,'A.'Mathur,'R.'Rampulla,'B.5C.'Chen,'T.'Palani,'S.'Ganesan,'P.'
N.' Arunachalam,' P.' Falk,' S.' Levine,' C.' Chen,' J.' Friborg,' F.' Yu,' D.'
Hernandez,'A.'K.'Sheaffer,'J.'O.'Knipe,'Y.5H.'Han,'R.'Schartman,'M.'
Donoso,'K.'Mosure,'M.'W.'Sinz,'T.'Zvyaga,'R.'Rajamani,'K.'Kish,'J.'
Tredup,'H.'E.'Klei,'Q.'Gao,'A.'Ng,'L.'Mueller,'D.'M.'Grasela,'S.'Adams,'
J.'Loy,'P.'C.'Levesque,'H.'Sun,'H.'Shi,'L.'Sun,'W.'Warner,'D.'Li,'J.'Zhu,'
Y.5K.'Wang,'H.'Fang,'M.'I.'Cockett,'N.'A.'Meanwell,'F.'McPhee,'P.'M.'
Scola,'J.-Med.-Chem.'2016,'59,'8042–8060i'b)'N.'A.'Meanwell,'J.-Med.-
Chem.'2016,'59,'7311–7351i'c)'For'arylcyclopropanes,'see:'A.'Gagnon,'
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[3]'' a)' A.' Nadin,' C.' Hattotuwagama,' I.' Churcher,' Angew.- Chem.- Int.- Ed.'
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[4]'' a)' A.' W.' Hung,' A.' Ramek,' Y.' Wang,' T.' Kaya,' J.' A.' Wilson,' P.' A.'
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A.'Nelson,'Angew.-Chem.-Int.-Ed.'2009,'48,'104–109i'd)'R.'Doveston,'
S.'Marsden,'A.'Nelson,'Drug-Discov.-Today'2014,'19,'813–819i'e)'S.'L.'
Schreiber,'Science'2000,'287,'1964–1969i'f)'D.'J.'Foley,'A.'Nelson,'S.'
P.'Marsden,'Angew.-Chem.-Int.-Ed.'2016,'55,'13650–13657.'
[5]'' For' recent' examples,' see:' a)' N.' Kato,' E.' Comer,' T.' Sakata5Kato,' A.'
Sharma,' M.' Sharma,' M.' Maetani,' J.' Bastien,' N.' M.' Brancucci,' J.' A.'
Bittker,'V.'Corey,'D.'Clarke,'E.'R.'Derbyshire,'G.'L.'Dornan,'S.'Duffy,'S.'
Eckley,'M.'A.'Itoe,'K.'M.'J.'Koolen,'T.'A.'Lewis,'P.'S.'Lui,'A.'K.'Lukens,'
E.'Lund,'S.'March,'E.'Meibalan,'B.'C.'Meier,'J.'A.'McPhail,'B.'Mitasev,'
E.'L.'Moss,'M.'Sayes,'Y.'Van'Gessel,'M.'J.'Wawer,'T.'Yoshinaga,'A.5M.' [13]'' a)'H.'Y.'Kim,'P.'J.'Walsh,'Acc.-Chem.-Res.'2012,'45,'1533–1547i'b)'E.'
Zeeman,'V.'M.'Avery,'S.'N.'Bhatia,'J.'E.'Burke,'F.'Catteruccia,'J.'C.'
Clardy,'P.'A.'Clemons,'K.'J.'Dechering,'J.'R.'Duvall,'M.'A.'Foley,'F.'
Gusovsky,'C.'H.'M.'Kocken,'M.'Marti,'M.'L.'Morningstar,'B.'Munoz,'D.'
E.'Neafsey,'A.'Sharma,'E.'A.'Winzeler,'D.'F.'Wirth,'C.'A.'Scherer,'S.'L.'
Schreiber,'Nature'2016,'538,'344–349i'b)'D.'G.'Twigg,'N.'Kondo,'S.'L.'
Mitchell,' W.' R.' J.' D.' Galloway,' H.' F.' Sore,' A.' Madin,' D.' R.' Spring,'
Angew.-Chem.-Int.-Ed.'2016,'55,'12479–12483i'c)'R.'Gianatassio,'J.'M.'
Lopchuk,'J.'Wang,'C.5M.'Pan,'L.'R.'Malins,'L.'Prieto,'T.'A.'Brandt,'M.'
R.'Collins,'G.'M.'Gallego,'N.'W.'Sach,'J.'E.'Spangler,'H.'Zhu,'J.'Zhu,'P.'
S.'Baran,'Science'2016,'351,'241–246i'd)'O.'A.'Davis,'R.'A.'Croft,'J.'A.'
Bull,'Chem.-Commun.'2015,'51,'15446–15449i'e)'D.'P.'Affron,'O.'A.'
Davis,'J.'A.'Bull,'Org.-Lett.'2014,'16,'4956–4959.'
David,' G.' Milanole,' P.' Ivashkin,' S.' Couve5Bonnaire,' P.' Jubault,' X.'
Pannecoucke,'Chem.-Eur.-J.'2012,'18,'14904–14917i'c)'H.'Pellissier,'
Tetrahedron' 2008,' 64,' 7041–7095i' d)' H.' Lebel,' J.5F.' Marcoux,' C.'
Molinaro,'A.'B.'Charette,'Chem.-Rev.'2003,'103,'977–1050i'e)'A.'Pons,'
T.' Poisson,' X.' Pannecoucke,' A.' B.' Charette,' P.' Jubault,' Synthesis'
2016,' 48,' 4060–4071i' f)' V.' Ganesh,' S.' Chandrasekaran,' Synthesis'
2016,'48,'4347–4380.'
[14]'' a)'H.'E.'Simmons,'R.'D.'Smith,'J.-Am.-Chem.-Soc.'1958,'80,'5323–
5324.'For'selected'examples,'see:'b)'L.5P.'B.'Beaulieu,'L.'E.'Zimmer,'A.'
Gagnon,'A.'B.'Charette,'Chem.-Eur.-J.'2012,'18,'14784–14791i'c)'H.'Y.'
Kim,'A.'E.'Lurain,'P.'García5García,'P.'J.'Carroll,'P.'J.'Walsh,'J.-Am.-
Chem.-Soc.'2005,'127,'13138–13139i'd)'É.'Lévesque,'S.'R.'Goudreau,'
A.'B.'Charette,'Org.-Lett.'2014,'16,'1490–1493i'e)'L.5P.'B.'Beaulieu,'L.'
E.'Zimmer,'A.'B.'Charette,'Chem.-Eur.-J.'2009,'15,'11829–11832.'
[15]'' For'other'carbenoid'species'see:'Z.'Ke,'Y.'Zhou,'H.'Gao,'C.'Zhao,'D.'L.'
Phillips,'Chem.-Eur.-J.'2007,'13,'6724–6731.'
[6]'' S.' M.' Paul,' D.' S.' Mytelka,' C.' T.' Dunwiddie,' C.' C.' Persinger,' B.' H.'
Munos,'S.'R.'Lindborg,'A.'L.'Schacht,'Nat.-Rev.-Drug.-Discov.'2010,'9,'
203–214.'
[7]'' a)'C.'A.'Lipinski,'F.'Lombardo,'B.'W.'Dominy,'P.'J.'Feeney,'Adv.-Drug-
Delivery-Rev.'1997,'23,'3–25i'b)'M.'Congreve,'R.'Carr,'C.'Murray,'H.'
Jhoti,'Drug-Discov.-Today,'2003,'8,'876–877i'c)'P.'M.'Gleeson,'J.-Med.-
Chem.'2008,'51,'817–834i'd)'J.'D.'Hughes,'J.'Blagg,'D.'A.'Price,'S.'
Bailey,'G.'A.'DeCrescenzo,'R.'V.'Devraj,'E.'Ellsworth,'Y.'M.'Fobian,'M.'
E.' Gibbs,' R.' W.' Gilles,' N.' Greene,' E.' Huang,' T.' Krieger5Burke,' J.'
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2008,'18,'4872–4875i'e)'M.'J.'Waring,'Expert-Opin.-Drug-Discov.'2010,'
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[16]'' a) A.' Ford,' H.' Miel,' A.' Ring,' C.' N.' Slattery,' A.' R.' Maguire,' M.' A.'
McKervey,' Chem.- Rev.' 2015,' 115,' 9981–10080i' b) G.' Maas,' Chem.-
Soc.- Rev.' 2004,' 33,' 183–190i' c)' V.' N.' G.' Lindsay,' C.' Nicolas,' A.' B.'
Charette,'J.-Am.-Chem.-Soc.'2011,'133,'8972–8981i'd)'D.'Marcoux,'S.'
Azzi,'A.'B.'Charette,'J.-Am.-Chem.-Soc.'2009,'131,'6970–6972i e)'D.'
Marcoux,' A.' B.' Charette,' Angew.- Chem.- Int.- Ed.' 2008,' 47,' 10155–
10158i' f)' S.' Chanthamath,' H.' S.' A.' Mandour,' T.' M.' T.' Tong,' K.'
Shibatomi,' S.' Iwasa,' Chem.- Commun.' 2016,' 52,' 7814–7817i' g)' G.'
Stork,'J.'Ficini,'J.-Am.-Chem.-Soc.'1961,'83,'4678–4678.'
[8]'' Astex'have'described'fragment'guidelines'that'advise'MW'<'300,'HBD'≤'
3,' HBA' ≤' 3,' clogP' ≤3,' see' reference' 7bi' GlaxoSmithKline' described'
lead5like' compounds' as' possessing' –1' ≤' clogP' ≤' 3' and' 14' ≤' heavy'
atoms'≤'26'(200'≤'MW'≤'350),'see'reference'3a.'Also'see:'S.'J.'Teague,'
A.'M.'Davis,'P.'D.'Leeson,'T.'Oprea,'Angew.-Chem.-Int.-Ed.'1999,'38,'
3743–3748.'
[17]'' For' examples' of' Co5catalyzed' cyclopropanation' reactions,' see:' a)' T.'
Fukuda,'T.'Katsuki,'Tetrahedron'1997,'53,'7201–7208i'b)'H.'Pellissier,'
H.'Clavier,'Chem.-Rev.'2014,'114,'2775–2823i'c)'S.'Zhu,'X.'Xu,'J.'A.'
Perman,'X.'P.'Zhang,'J.-Am.-Chem.-Soc.'2010,'132,'12796–12799i'd)'
S.'Zhu,'J.'V'Ruppel,'H.'Lu,'L.'Wojtas,'X.'P.'Zhang,'J.-Am.-Chem.-Soc.'
2008,'130,'5042–5043.'For'radical'mechanism'with'Co5porphyrins,'see:'
e)'W.'I.'Dzik,'X.'Xu,'X.'P.'Zhang,'J.'N.'H.'Reek,'B.'de'Bruin,'J.-Am.-
Chem.-Soc.'2010,'132,'10891–10902.'
[9]'' T.'T.'Talele,'J.-Med.-Chem.'2016,'59,'8712–8756.'
[10]'' R.'D.'Taylor,'M.'MacCoss,'A.'D.'G.'Lawson,'J.-Med.-Chem.'2014,'57,'
5845–5859.'
[11]' For'compounds'in'Figure'1.'a)'W.5L,'Wu,'T.'A.'Bara,'D.'A.'Burnett,'J.'W.'
Clader,' M.' S.' Domalski,' Y.' Jin,' H.' B.' Josien,' H.' Li,' X.' Liang,' D.' A.'
Pissarnitski,' T.' K.' Sasikumar,' J.' K.' Wong,' R.' Xu,' Z.' Zhao,' P.'
McNamara'(Schering'Corporation),'WO'2009/008980'A2,'2009i'b)'Y.'
Seo,'K.'W.'Cho,'J.5R.'Rho,'J.'Shin,'B.5M.'Kwon,'S.5H.'Bok,'J.5I.'Song,'
Tetrahedron'1996,'52,'10583–10596i'c)'L.'M.'Toledo5Sherman,'M.'E.'
[18]'' a)' E.' J.' Corey,' M.' Chaykovsky,' J.- Am.- Chem.- Soc.' 1965,' 87,' 1353–
1364i' b)' W.' H.' Midura,' M.' Cypryk,' A.' Rzewnicka,' J.' A.' Krysiak,' L.'
Sieroń,' Eur.- J.- Org.- Chem.' 2016,' 11,' 2064–2074.' For' ammonium'
ylides:'c)'C.'D.'Papageorgiou,'M.'A.'Cubillo'de'Dios,'S.'V.'Ley,'M.'J.'
Gaunt,'Angew.-Chem.-Int.-Ed.'2004,'43,'4641–4644.'
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