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B. 0,26 g (1 mmol) 1 werden in 40 ml Toluol gelo¨st und nach Zugabe von
Tabelle 1: IC50 [nM]-Werte fu¨r die Hemmung des Wachstums
der P. falciparum-Sta¨mme Dd2 und 3D7
0,12 g (1.1 mmol) p-Aminophenol 9 h unter N2 ru¨ckfließend erhitzt. Nach
5 und 7 h werden nochmals je 0,12 g (1,1 mmol) p-Aminophenol zugege-
ben. Der Ansatz wird filtriert und stehen gelassen. Die Kristalle werden
abgetrennt und i. Vak. getrocknet. Ausbeute: 0,24 g (71 %).
Substanz
Dd2
3D7
Gelbe Kristalle, Schmp. 244 ꢁC (Zers., Toluol/MeOH). IR (KBr): (n
~
3
4
5a
5b
2100
800
200
200
700
140
1900
1400
180
190
480
55
(cmꢀ1) ¼ 3474 (NH), 3114 (OH in H-Bru¨cke), 1593, 1508 (C¼C). UV
(MeOH): lmax (lg E) ¼ 247 nm (3,94), 360 (3,28). 1H NMR ([D6]DMSO):
d (ppm) ¼ 3,16 (s, 3 H, 40-CH3), 6,98 (d, J ¼ 8,7 Hz, 2 H, 3-H, 5-H),
7,48 (d, J ¼ 8,7 Hz, 2 H, 2-H, 6-H), 7,54 (t, J ¼ 7,4 Hz, 1 H, 90-H), 7,77
(t, J ¼ 7,4 Hz, 1 H, 80-H), 7,88 (d, J ¼ 8,2 Hz, 1 H, 70-H), 8,69 (s, 1 H,
10-H), 8,70 (d, J ¼ 8,6 Hz, 1 H, 100-H), 10,17 (s (br), 1 H, OH). 13C NMR
([D6]DMSO) þ DEPT: d (ppm) ¼ 26,49 (40-CH3), 113,79 (C-10), 114,32
(C-4a0), 116.44 (C-2, C-6), 118.03 (C-10a0), 124.70 (C-100), 125.35 (C-90),
126,74 (C-3, C-5, C-70), 132,93 (C-80), 144,20 (C-6a0, C-10b0), 151,85 (C-
5c
Chloroquin
mit IC50-Werten um 2000 nM gegen beide P. falciparum-
Sta¨mme. Das Piperidin-Derivat 4 war gegen den Chloro-
quin-resistenten Dd2-Stamm um den Faktor 2,5 wirksamer
als 3, besaß aber eine nur unwesentlich ho¨here Aktivita¨t
gegen den Chloroquin-empfindlichen Stamm 3D7.
Deutlich effektiver waren das Pyronaridin-Analogon 5a
und dessen Piperidin-Homologes 5b, wobei allerdings die
Hemmwirkung der Referenzsubstanz Chloroquin nicht er-
reicht wurde. Verglichen mit 5a und 5b war das ring-
offene Bis-diethylaminomethyl-Derivat 5c deutlich schwa¨-
cher wachstumshemmend.
20), 152,59 (C-1, C-4), 157,14 (C-50), 161,14 (C-40). MS (EI): m/z
.
(%) ¼ 335 [M]þ
(
35Cl) (100), 80 (70). HPLC (MeCN/H2O 70:30):
ts ¼ 1,83 min.
C
19H14ClN3O (335,8)
3.5. 4-[(2-Chlor-4-methylbenzo[c][2,7]naphthyridin-5-yl)amino]-2-(di-
ethyl-amino-methyl)phenol (3)
0,17 g (0,5 mmol) 2c werden in 80 ml EtOH unter Erhitzen gelo¨st. An-
schließend werden 0,24 g (2 mmol) N,N-Diethylmethyleniminiumchlorid
hinzugegeben und der Ansatz unter N2 zum Ru¨ckfluss erhitzt. Nach 3 h
werden noch einmal 0,24 g (2 mmol) N,N-Diethylmethyleniminiumchlorid
hinzugefu¨gt. Nach insgesamt 5 h Reflux wird der Ansatz einer SC (Eluent:
EtOAc/HNEt2 200:1) unterzogen. Nach Ausha¨rten der Fraktion im Ku¨hl-
schrank wird das gewu¨nschte Produkt durch Umkristallisieren erhalten.
Ausbeute: 0,06 g (29 %). Blassgelbe Nadeln, Schmp. 150 ꢁC (EtOH). IR
3. Experimenteller Teil
(KBr): (n (cmꢀ1) ¼ 3436 (NH), 2961, 2929, 2849 (CH), 1592 (C¼C). UV
~
(MeOH): lmax (lg E) ¼ 246 nm (4,64), 360 (3,99). 1H NMR (CDCl3): d
(ppm) ¼ 1,14 (t, J ¼ 7,2 Hz, 6 H, N(CH2CH3)2), 2,67 (q, J ¼ 7,2 Hz, 4 H,
N(CH2CH3)2), 3,21 (s, 3 H, 40-CH3), 3,82 (s, 2 H, ArCH2), 6,84 (dd,
J ¼ 1,9 Hz, J ¼ 7,1 Hz, 1 H, 5-H), 7,19 (s, 1 H, NH), 7,34 (dt, J ¼ 1,4 Hz,
J ¼ 7,5 Hz, 1 H, 90-H), 7,45 (dd, J ¼ 2,7 Hz, J ¼ 8,4 Hz, 1 H, 6-H), 7,46
(s, 1 H, 3-H), 7,62 (dt, J ¼ 1,3 Hz, J ¼ 7,6 Hz, 1 H, 80-H), 7,69 (dd,
J ¼ 1,1 Hz, J ¼ 8,3 Hz, 1 H, 70-H), 8,15 (s, 1 H, 10-H), 8,16 (d, J ¼ 9,1 Hz,
1 H, 100-H). 13C NMR (CDCl3) þ DEPT: d (ppm) ¼ 11,21 (N(CH2CH3)2),
28,05 (40-CH3), 46,38 (N(CH2CH3)2), 57,09 (ArCH2), 114,01 (C-10),
114,21 (C-4a0), 116,19 (C-5), 118,55 (C-10a0), 121,88 (C-3), 121,92 (C-6),
122,28 (C-2), 122,68 (C-100), 123,52 (C-90), 127,28 (C-70), 130,91 (C-4),
131,50 (C-80), 143,92 (C-10b0), 145,63 (C-6a0), 149,13 (C-20), 150,67 (C-
3.1. Allgemeine Angaben
Vgl. Go¨rlitzer et al. (2006a)
3.2. 2-Chlor-4-methyl-N-(4-methylphenyl)benzo[c][2,7]naphthyridin-5-yl-
amin (2a)
0,26 g (1 mmol) 1 werden in 25 ml Toluol gelo¨st und mit 0,33 g (3 mmol)
p-Toluidin versetzt. Es wird 5 h unter N2 zum Ru¨ckfluss erhitzt. Anschlie-
ßend wird das Lo¨sungsmittel i. Vak. abdestilliert. Ausbeute: 0,18 g (54 %).
Blassgelbe Nadeln, Schmp. 205 C (EtOH). IR(KBr): (n (cmꢀ1) ¼ 3398
ꢁ
~
(NH), 1584 (C¼C). UV (MeOH): lmax (lg E) ¼ 245 nm (4,65), 354 (4,04).
1H NMR (CDCl3): d (ppm) ¼ 2,37 (s, 3 H, 40-CH3), 3,19 (s, 3 H, 4-CH3),
7,19 (d, J ¼ 8,0 Hz, 2 H, 20-H, 60-H), 7,28 (s, 1 H, NH), 7,36 (t,
J ¼ 7,4 Hz, 1 H, 9-H), 7,64 (d, J ¼ 8,0 Hz, 3 H, 8-H, 30-H, 50-H), 7,73 (d,
J ¼ 8,1 Hz, 1 H, 7-H), 8,15 (s, 1 H, 1-H), 8,16 (d, J ¼ 8,4 Hz, 1 H, 10-H).
13C NMR (CDCl3) þ DEPT: d (ppm) ¼ 20,88 (40-CH3), 28,05 (4-CH3),
114,01 (C-1), 114,26 (C-4a), 118,69 (C-10a), 120,68 (C-30, C-50), 122,66
(C-10), 123,85 (C-9), 127,43 (C-7), 129,46 (C-20, C-60), 131,55 (C-8),
133,05 (C-40), 136,96 (C-10), 143,88 (C-10b), 145,41 (C-6a), 149,17 (C-2),
50), 154,82 (C-1), 156,52 (C-40). Zuordnung der Signale durch HSQC und
.
HMBC gesichert! MS (EI): m/z (%) ¼ 420 [M]þ
HPLC (MeCN/Puffer pH 2 80:20): ts ¼ 0,67 min.
C24H25ClN4O (420,9)
(
35Cl) (80), 347 (100).
3.6. Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Bisaminomethylierung von Parace-
tamol (AAV 1)
150,30 (C-5), 156,61 (C-4). Zuordnung der Signale durch HSQC und
.
HMBC gesichert! MS (EI): m/z (%) ¼ 333 [M]þ
HPLC (MeCN/H2O 70:30): ts ¼ 8,37 min.
C20H16ClN3 (333,8)
(
35Cl) (70), 332 (100).
1,51 g (10 mmol) Paracetamol werden in 30 ml EtOH vorgelegt. Nach Zu-
gabe von 2,6 ml (30 mmol) Formaldehyd-Lo¨sung 35 % und 30 mmol des
jeweiligen Amins (Pyrrolidin, Piperidin, Diethylamin) wird mehrere Tage
unter Ru¨hren ru¨ckfließend erhitzt. Zur Inprozesskontrolle u¨ber den Fort-
schritt der Reaktion wird ein 1H NMR-Spektrum des i Vak. zur Trockne
eingeengten Ru¨ckstands aufgenommen. Nach beendeter Reaktion wird der
Ansatz i. Vak. eingeengt, dreimal mit je 50 ml EtOH aufgenommen und
jedes Mal i. Vak. zur Trockne eingedampft. Es verbleibt eine za¨he, gelbe
Masse.
3.3. 2-Chlor-4-methyl-N-(4-methoxyphenyl)benzo[c][2,7]naphthyridin-5-
ylamin (2b)
0,26 g (1 mmol) 1 werden in 40 ml Toluol mit 0,24 g (2 mmol) p-Anisidin
10 h unter N2 zum Ru¨ckfluss erhitzt. Der Ansatz wird filtriert, anschlie-
ßend wird das Lo¨sungsmittel i. Vak. gro¨ßtenteils abdestilliert. Der entste-
hende Niederschlag wird abgetrennt und umkristallisiert. Ausbeute: 0.25 g
(71 %). Orangegelbe Nadeln, Schmp. 178 ꢁC (EtOH). IR (KBr): (n
3.7. Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung der Hydrochloride der
Phenol-Mannich-Basen (AAV 2)
~
(cmꢀ1) ¼ 3410 (NH), 1583, 1512 (C¼C). UV (MeOH): lmax
(lg E) ¼ 246 nm (4,64), 358 (4,01). 1H NMR (CDCl3): d (ppm) ¼ 3,15 (s,
3 H, 4-CH3), 3,83 (s, 3 H, OCH3), 6,92 (d, J ¼ 8,6 Hz, 2 H, 20-H, 60-H),
7,18 (s, 1 H, NH), 7,32 (t, J ¼ 7,3 Hz, 1 H, 9-H), 7,58–7,68 (m, 2 H, 7-H,
8-H), 7,63 (d, J ¼ 8,8 Hz, 2 H, 30-H, 50-H), 8,07 (s, 1 H, 1-H), 8,09 (d,
J ¼ 8,2 Hz, 1 H, 10-H). 13C NMR (CDCl3) þ DEPT: d (ppm) ¼ 28,04
(4-CH3), 55,56 (OCH3), 114,00 (C-1), 114,16 (C-20, C-60), 114,42 (C-4a),
118,60 (C-10a), 122,59 (C-10, C-30, C-50), 123,66 (C-9), 127,32 (C-7),
131,53 (C-8), 132,68 (C-10), 143,85 (C-10b), 145,47 (C-6a), 149,15 (C-2),
Das Rohprodukt nach 3.6. wird in 50 ml 20%iger HCl 4 h unter Ru¨ckfluss
erhitzt. Der Reaktionsansatz wird i. Vak. weitgehend eingeengt. Daraufhin
wird so lange EtOH zugegeben und anschließend i. Vak. zur Trockne ein-
gedampft, bis ein za¨her, brauner Ru¨ckstand verbleibt. Mittels ꢁlpumpen-
vakuum wird einige h getrocknet; zuru¨ck bleibt ein amorpher Schaum.
3.8. 4-[(2-Chlor-4-methylbenzo[c][2,7]naphthyridin-5-yl)amino]-2-(piper-
idino-methyl)phenol (4)
.
150,50 (C-5), 155,98 (C-4), 156,53 (C-40). MS (EI): m/z (%) ¼ 349 [M]þ
(
35Cl) (100), 334 (80). HPLC (MeCN/H2O 70:30): ts ¼ 5,59 min.
1 mmol (0,26 g) 1 werden in 30 ml Toluol gelo¨st. Nach Zugabe von
1 mmol (0,29 g) 4-Amino-2-(piperidinomethyl)phenol-dihydrochlorid und
0,30 g K2CO3 wird bei 140 ꢁC und unter N2 9 h erhitzt. Nach SC (Eluent:
Petrola¨ther/HNEt2 10:1) wird die untere Fraktion i. Vak. eingeengt und
C
20H16ClN3O (349,8)
3.4. 4-[(2-Chlor-4-methylbenzo[c][2,7]naphthyridin-5-yl)amino]phenol
(2c)
mit EtOH angerieben. Ausbeute: 0,05 g (12 %). Gelbe Kristalle, Schmp.
ꢁ
165 C (EtOH). IR (KBr): (n (cmꢀ1) ¼ 3498, 3435 (OH, NH), 2940 (CH),
~
A. 0,17 g (0,5 mmol) 2b werden in 10 ml trockenem CH2Cl2 vorgelegt und
mit 0,5 g (2 mmol) BBr3 versetzt. Nach 0,5 h Ru¨hren bei RT werden 8 ml
H2O zugefu¨gt und 1 h weiter geru¨hrt. Der entstandene Niederschlag wird
abgetrennt und mit H2O gewaschen. Ausbeute: 0,10 g (60 %).
1592 (C¼C). UV (MeOH): lmax (lg E) ¼ 246 nm (4,61), 278 (4,28), 360
(3,97). 1H NMR (CDCl3): d (ppm) ¼ 1,52 (s (br), 2 H, 400-H), 1,68 (t,
J ¼ 5,5 Hz, 4 H, 300-H, 500-H), 2,58 (s (br), 4 H, 200-H, 600-H), 3,21 (s, 3 H,
40-CH3), 3,73 (s, 2 H, ArCH2), 6,87 (m, 1 H, 5-H), 7,20 (s, 1 H, NH), 7,34
Pharmazie 62 (2007) 2
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