ChemMedChem
10.1002/cmdc.202100118
FULL PAPER
of test compounds at a respective concentration by the mean RLU of
untreated control. Relative activation was obtained by dividing the fold
activation of a test compound at a respective concentration by the fold
activation of a respective reference agonist at 1 μM (PPARα, GW7647;
PPARγ, pioglitazone; PPARδ, L165,041; LXRα/β, T0901317; RXRα,
bexarotene; RARα, tretinoin; VDR, calcitriol; CAR, CITCO). All hybrid
assays were validated with the above-mentioned reference agonists which
yielded EC50 values in agreement with literature.
[
17]
B. A. Neuschwander-Tetri, R. Loomba, A. J. Sanyal, J. E. Lavine, M.
L. Van Natta, M. F. Abdelmalek, N. Chalasani, S. Dasarathy, A. M.
Diehl, B. Hameed, K. V Kowdley, A. McCullough, N. Terrault, J. M.
Clark, J. Tonascia, E. M. Brunt, D. E. Kleiner, E. Doo, Lancet 2014,
385, 956–965.
[
[
18]
19]
R. Pellicciari, S. Fiorucci, E. Camaioni, C. Clerici, G. Costantino, P.
R. Maloney, A. Morelli, D. J. Parks, T. M. Willson, J. Med. Chem.
2002, 45, 3569–3572.
P. R. Maloney, D. J. Parks, C. D. Haffner, A. M. Fivush, G. Chandra,
K. D. Plunket, K. L. Creech, L. B. Moore, J. G. Wilson, M. C. Lewis,
S. a. Jones, T. M. Willson, J. Med. Chem. 2000, 43, 2971–2974.
C. Lamers, D. Merk, in RSC Drug Discov. Ser., Royal Society Of
Chemistry, 2020, pp. 76–116.
Acknowledgements
D.M. is grateful for financial support by the Aventis Foundation.
E.P. thanks the German Research Foundation (DFG,
Heisenberg-Professur PR1405/7-1) for financial support.
[
[
[
20]
21]
22]
M. Martínez-Clemente, J. Clària, E. Titos, Curr. Opin. Clin. Nutr.
Metab. Care 2011, 14, 347–353.
Keywords: farnesoid X receptor • leukotriene A4 hydrolase •
polypharmacology • non-alcoholic steatohepatitis • non-alcoholic
fatty liver disease
C. Lehmann, J. Homann, A. K. Ball, R. Blöcher, T. K. Kleinschmidt,
D. Basavarajappa, C. Angioni, N. Ferreirós, A. K. Häfner, O.
Rådmark, E. Proschak, J. Z. Haeggström, G. Geisslinger, M. J.
Parnham, D. Steinhilber, A. S. Kahnt, FASEB J. 2015, 29, 5029–
[
[
1]
2]
E. Proschak, H. Stark, D. Merk, J. Med. Chem. 2019, 62, 420–444.
E. Buzzetti, M. Pinzani, E. A. Tsochatzis, Metabolism 2016, 65,
5
043.
[
[
23]
24]
G. Musso, R. Gambino, M. Cassader, E. Paschetta, A. Sircana,
Trends Pharmacol. Sci. 2018, 39, 387–401.
1
038–1048.
M. V. MacHado, A. M. Diehl, Gastroenterology 2016, 150, 1769–
777.
H. Tilg, T. E. Adolph, A. R. Moschen, Hepatology 2020, 73, 833–
42.
[
[
3]
4]
E. Demetz, A. Schroll, K. Auer, C. Heim, J. R. Patsch, P. Eller, M.
Theurl, I. Theurl, M. Theurl, M. Seifert, D. Lener, U. Stanzl, D.
Haschka, M. Asshoff, S. Dichtl, M. Nairz, E. Huber, M. Stadlinger, A.
R. Moschen, X. Li, P. Pallweber, H. Scharnagl, T. Stojakovic, W.
März, M. E. Kleber, K. Garlaschelli, P. Uboldi, A. L. Catapano, F.
Stellaard, M. Rudling, K. Kuba, Y. Imai, M. Arita, J. D. Schuetz, P.
P. Pramstaller, U. J. F. Tietge, M. Trauner, G. D. Norata, T. Claudel,
A. A. Hicks, G. Weiss, I. Tancevski, Cell Metab. 2014, 20, 787–798.
S. Schierle, J. Schmidt, A. Kaiser, D. Merk, ChemMedChem 2018,
1
8
[
[
5]
6]
A. M. Diehl, C. Day, N. Engl. J. Med. 2017, 377, 2063–2072.
J. Schmidt, M. Rotter, T. Weiser, S. Wittmann, L. Weizel, A. Kaiser,
J. Heering, T. Goebel, C. Angioni, M. Wurglics, A. Paulke, G.
Geisslinger, A. Kahnt, D. Steinhilber, E. Proschak, D. Merk, J. Med.
Chem. 2017, 60, 7703–7724.
[
[
[
[
25]
26]
27]
28]
[
7]
S. Schierle, M. Helmstädter, J. Schmidt, M. Hartmann, M. Horz, A.
Kaiser, L. Weizel, P. Heitel, A. Proschak, V. Hernandez-Olmos, E.
Proschak, D. Merk, ChemMedChem 2020, 15, 50–67.
M. Helmstädter, J. Schmidt, A. Kaiser, L. Weizel, E. Proschak, D.
Merk, ACS Pharmacol. Transl. Sci. 2021, acsptsci.1c00041.
S. Schierle, S. Neumann, P. Heitel, S. Willems, A. Kaiser, J.
Pollinger, D. Merk, J. Med. Chem. 2020, 63, DOI
13, 2530–2545.
R. Steri, J. Achenbach, D. Steinhilber, M. Schubert-Zsilavecz, E.
Proschak, Biochem. Pharmacol. 2012, 83, 1674–1681.
J. Schmidt, F.-M. Klingler, E. Proschak, D. Steinhilber, M. Schubert-
Zsilavecz, D. Merk, Sci. Rep. 2015, 5, 14782.
[
[
8]
9]
M. J. Genin, A. B. Bueno, J. Agejas Francisco, P. R. Manninen, W.
P. Bocchinfuso, C. Montrose-Rafizadeh, E. A. Cannady, T. M.
Jones, J. R. Stille, E. Raddad, C. Reidy, A. Cox, M. D. Michael, L. F.
Michael, J. Med. Chem. 2015, 58, 9768–9772.
10.1021/acs.jmedchem.0c00618.
[
10]
P. Heitel, G. Faudone, M. Helmstädter, J. Schmidt, A. Kaiser, A.
Tjaden, M. Schröder, S. Müller, S. Schierle, J. Pollinger, D. Merk,
Commun. Chem. 2020, 3, 174.
[
[
29]
30]
J. Morstein, J. B. Trads, K. Hinnah, S. Willems, D. M. Barber, M.
Trauner, D. Merk, D. Trauner, Chem. Sci. 2020, 11, DOI
[
[
11]
12]
M. A. Hye Khan, J. Schmidt, A. Stavniichuk, J. D. Imig, D. Merk,
Biochem. Pharmacol. 2019, 166, 212–221.
10.1039/c9sc02911g.
S. K. Wittmann, L. Kalinowsky, J. S. Kramer, R. Bloecher, S. Knapp,
D. Steinhilber, D. Pogoryelov, E. Proschak, J. Heering, Bioorganic
Med. Chem. 2016, 24, 5243–5248.
D. Merk, S. Sreeramulu, D. Kudlinzki, K. Saxena, V. Linhard, S. L.
Gande, F. Hiller, C. Lamers, E. Nilsson, A. Aagaard, L. Wissler, N.
Dekker, K. Bamberg, M. Schubert-Zsilavecz, H. Schwalbe, Nat.
Commun. 2019, 10, 2915.
[
[
31]
32]
F.-M. Klingler, M. Wolf, S. Wittmann, P. Gribbon, E. Proschak, J.
Biomol. Screen. 2016, 21, 689–694.
[
[
[
[
13]
14]
15]
16]
D. D. Moore, S. Kato, W. Xie, D. J. Mangelsdorf, D. R. Schmidt, R.
Xiao, S. A. Kliewer, Pharmacol. Rev. 2006, 58, 742–59.
D. Merk, D. Steinhilber, M. Schubert-Zsilavecz, Future Med. Chem.
R. N. Schuck, W. Zha, M. L. Edin, A. Gruzdev, K. C. Vendrov, T. M.
Miller, Z. Xu, F. B. Lih, L. M. DeGraff, K. B. Tomer, H. M. Jones, L.
Makowski, L. Huang, S. M. Poloyac, D. C. Zeldin, C. R. Lee, PLoS
One 2014, 9, e110162.
2012, 4, 1015–1036.
S. Fiorucci, A. Mencarelli, E. Distrutti, A. Zampella, Future Med.
Chem. 2012, 4, 877–891.
[
[
33]
34]
Y. Liu, H. Dang, D. Li, W. Pang, B. D. Hammock, Y. Zhu, PLoS One
2012, 7, e39165.
S. Mudaliar, R. R. Henry, A. J. Sanyal, L. Morrow, H. U. Marschall,
M. Kipnes, L. Adorini, C. I. Sciacca, P. Clopton, E. Castelloe, P.
Dillon, M. Pruzanski, D. Shapiro, Gastroenterology 2013, 145, 574-
D. R. Davies, B. Mamat, O. T. Magnusson, J. Christensen, M. H.
Haraldsson, R. Mishra, B. Pease, E. Hansen, J. Singh, D.
Zembower, H. Kim, A. S. Kiselyov, A. B. Burgin, M. E. Gurney, L. J.
582.e1.
7
This article is protected by copyright. All rights reserved.