1614
D. E. Hurt et al. / Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 1610–1615
22. Ullrich, A.; Knecht, W.; Piskur, J.; Lo¨ffler, M. FEBS Lett.
2002, 529, 346.
screened as inhibitors of PfDHODH. Novel chemotypes
have recently been discovered as inhibitors of
HsDHODH and should be explored as PfDHODH
inhibitors as well.55,62,63 The broad spectrum of poten-
tial applications for DHODH inhibitors as therapeutic
agents against infectious and autoimmune diseases
should stimulate further development of potent and spe-
cies-specific DHODH inhibitors.
23. Baldwin, J.; Farajallah, A. M.; Malmquist, N. A.; Rathod,
P. K.; Phillips, M. A. J. Biol. Chem. 2002, 277, 41827.
24. Sutton, A. E.; Clardy, J. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 547.
25. Knecht, W.; Bergjohann, U.; Gonski, S.; Kirschbaum, B.;
Lo¨ffler, M. Eur. J. Biochem. 1996, 240, 292.
26. Otwinowski, Z.; Minor, W. Methods Enzymol. 1997, 276,
307.
27. Collaborative Computational Project, N. Acta Crystal-
logr. D Biol. Crystallogr. 1994, 50, 760.;
28. Jones, T. A.; Zou, J. Y.; Cowan, S. W.; Kjeldgaard, M.
Acta Crystallogr. A 1991, 47, 110.
Acknowledgment
29. Kleywegt, G. J.; Jones, T. A. Acta Crystallogr. D Biol
Crystallogr. 1996, 52, 829.
30. Brunger, A. T.; Adams, P. D.; Clore, G. M.; DeLano, W.
¨
The authors thank NIH CA59021 and the Burroughs
Wellcome Fund for their generous support.
L.; Gros, P.; Grosse-Kunstleve, R. W.; Jiang, J.-S.;
Kuszewski, J.; Nilges, M.; Pannu, N. S.; Read, R. J.;
Rice, L. M.; Simonson, T.; Warren, G. L. Acta Crystal-
logr. D Biol. Crystallogr. 1998, 54, 905.
References and notes
1. Kovarik, J. M.; Burtin, P. Expert Opin. Emerg. Drugs
2003, 8, 47.
31. Kleywegt, G. J.; Jones, T. A. Acta Crystallogr. D Biol.
Crystallogr. 1998, 54, 1119.
2. Marcinkeviciene, J.; Rogers, M. J.; Kopcho, L.; Jiang, W.;
Wang, K.; Murphy, D. J.; Lippy, J.; Link, S.; Chung, T.
D.; Hobbs, F.; Haque, T.; Trainor, G. L.; Slee, A.; Stern,
A. M.; Copeland, R. A. Biochem. Pharmacol. 2000, 60,
339.
3. Copeland, R. A.; Marcinkeviciene, J.; Haque, T. S.;
Kopcho, L. M.; Jiang, W.; Wang, K.; Ecret, L. D.;
Sizemore, C.; Amsler, K. A.; Foster, L.; Tadesse, S.;
Combs, A. P.; Stern, A. M.; Trainor, G. L.; Slee, A.;
Rogers, M. J.; Hobbs, F. J. Biol. Chem. 2000, 275, 33373.
4. Gustafson, G.; Davis, G.; Waldron, C.; Smith, A.; Henry,
M. Curr. Genet. 1996, 30, 159.
5. Lo¨ffler, M.; Jockel, J.; Schuster, G.; Becker, C. Mol. Cell.
Biochem. 1997, 174, 125.
6. Nagy, M.; Lacroute, F.; Thomas, D. Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 1992, 89, 8966.
7. Hurt, D. E.; Widom, J.; Clardy, J. Acta Crystallogr.
D Biol. Crystallogr. 2005.
8. Rowland, P.; Nielsen, F. S.; Jensen, K. F.; Larsen, S.
Structure 1997, 5, 239.
32. Christopher, J. A. SPOCK: The Structural Properties
Observation and Calculation Kit, The Center for Macro-
molecular Design, Texas A&M University: College
Station, TX, 1998.;
33. Kraulis, P. J. J. Appl. Crystallogr. 1991, 24, 946.
34. Fenn, T. D.; Ringe, D.; Petsko, G. A. J. Appl. Crystallogr.
2003, 36, 944.
35. Team, T. P.-R. POV-Ray—the Persistence of Vision
Raytracer, 3.5x; 2003.;
36. Kabsch, W.; Sander, C. Biopolymers 1983, 22, 2577.
37. Frishman, D.; Argos, P. Proteins 1995, 23, 566.
38. McLean, J. E.; Neidhardt, E. A.; Grossman, T. H.;
Hedstrom, L. Biochemistry 2001, 40, 2194.
39. Bruneau, J. M.; Yea, C. M.; Spinella-Jaegle, S.; Fudali, C.;
Woodward, K.; Robson, P. A.; Sautes, C.; Westwood, R.;
Kuo, E. A.; Williamson, R. A.; Ruuth, E. Biochem. J.
1998, 336, 299.
40. Chen, S. F.; Ruben, R. L.; Dexter, D. L. Cancer Res. 1986,
46, 5014.
41. Chen, S. F.; Papp, L. M.; Ardecky, R. J.; Rao, G. V.;
Hesson, D. P.; Forbes, M.; Dexter, D. L. Biochem.
Pharmacol. 1990, 40, 709.
42. Cleaveland, E. S.; Zaharevitz, D. W.; Kelley, J. A.; Paull,
K.; Cooney, D. A.; Ford, H., Jr. Biochem. Biophys. Res.
Commun. 1996, 223, 654.
9. Liu, S.; Neidhardt, E. A.; Grossman, T. H.; Ocain, T.;
Clardy, J. Struct. Fold Des. 2000, 8, 25.
10. Nørager, S.; Jensen, K. F.; Bjo¨rnberg, O.; Larsen, S.
Structure 2002, 10, 1211.
11. Hansen, M.; Le Nours, J.; Johansson, E.; Antal, T.;
Ullrich, A.; Lo¨ffler, M.; Larsen, S. Protein Sci. 2004, 13,
1031.
43. Knecht, W.; Henseling, J.; Lo¨ffler, M. Chemico-Biol.
Interact. 2000, 124, 61.
12. Jensen, K. F.; Bjo¨rnberg, O. Paths Pyrimidines 1998, 6, 20.
13. Bjo¨rnberg, O.; Rowland, P.; Larsen, S.; Jensen, K. F.
Biochemistry 1997, 36, 16197.
14. Krogh, A.; Larsson, B.; von Heijne, G.; Sonnhammer, E.
L. L. J. Mol. Biol. 2001, 305, 567.
44. Lakaschus, G.; Lo¨ffler, M. Biochem. Pharmacol. 1992, 43,
1025.
45. Peters, G. J.; Sharma, S. L.; Laurensse, E.; Pinedo, H. M.
Investig. New Drugs 1987, 5, 235.
46. Knecht, W.; Lo¨ffler, M. Adv. Exp. Med. Biol. 2000, 486,
267.
47. Seymour, K. K.; Lyons, S. D.; Phillips, L.; Rieckmann, K.
H.; Christopherson, R. I. Biochemistry 1994, 33, 5268.
48. Kobayashi, K.; Nakashima, A.; Nagata, H.; Nakajima,
H.; Yamaguchi, K.; Sato, S.; Miki, I. Inflamm. Res. 2001,
50, 24.
49. Bennett, L. L., Jr.; Smithers, D.; Rose, L. M.; Adamson,
D. J.; Thomas, H. J. Cancer Res. 1979, 39, 4868.
50. Cleaveland, E. S.; Monks, A.; Vaigro-Wolff, A.; Zahare-
vitz, D. W.; Paull, K.; Ardalan, K.; Cooney, D. A.; Ford,
H., Jr. Biochem. Pharmacol. 1995, 49, 947.
15. Moller, S.; Croning, M. D. R.; Apweiler, R. Bioinformat-
ics 2001, 17, 646.
16. Davis, J. P.; Cain, G. A.; Pitts, W. J.; Magolda, R. L.;
Copeland, R. A. Biochemistry 1996, 35, 1270.
17. Copeland, R. A.; Davis, J. P.; Dowling, R. L.; Lombardo,
D.; Murphy, K. B.; Patterson, T. A. Arch. Biochem.
Biophys. 1995, 323, 79.
18. Lo¨ffler, M.; Knecht, W.; Rawls, J.; Ullrich, A.; Dietz, C.
Insect Biochem. Mol. Biol. 2002, 32, 1159.
19. Rawls, J.; Knecht, W.; Diekert, K.; Lill, R.; Lo¨ffler, M.
Eur. J. Biochem. 2000, 267, 2079.
20. Knecht, W.; Lo¨ffler, M. Biochem. Pharmacol. 1998, 56,
1259.
21. Chen, S. F.; Perrella, F. W.; Behrens, D. L.; Papp, L. M.
Cancer Res. 1992, 52, 3521.
51. Jaffee, B. D.; Jones, E. A.; Loveless, S. E.; Chen, S. F.
Transplant. Proc. 1993, 25(3 Suppl. 2), 19.
52. Williamson, R. A.; Yea, C. M.; Robson, P. A.; Curnock,
A. P.; Gadher, S.; Hambleton, A. B.; Woodward, K.;