Table 6. Rat pharmacokinetic parameters
Compound
Cla (mL/min/kg)
95.5
T1/2a (h)
1.2
%F
0.2
POb Cmax (mM)
POb AUC (mM*h)
IPc [Plasma] (mM)
IPc [CSF] (mM)
0.12
0.01
0.97 @ 1 h
0.01 @ 1 h
5c
56.0
47.5
22.0
11.9
6.5
1.4
4.3
3.6
33
70
84
98
1.6
4.8
3.8
2.33 @ 1 h
28.3 @ 1 h
5.65 @ 1 h
24.4 @ 1 h
0.05 @ 1 h
0.50 @ 1 h
0.07 @ 1 h
0.15 @ 1 h
3b
14.0
19.7
46.1
13a
13e
15h
5.1
16.0
aIV: 2 mg/kg, n = 2, 50%PEG400/50%DMSO or 60%PEG200/30%DMA/10%water
bPO: 10 mg/kg, n = 2, PEG400; cIP: 5 mg/kg, n = 3, PEG400
In conclusion, a dihydrobenzothiophene series of potent,
selective, orally bioavailable LRRK2 inhibitors were identified
from a high throughput screen of the Merck sample collection.
Initial SAR studies around the core established the series as a
tractable small molecule lead series of LRRK2 inhibitors for
potential treatment of Parkinson’s disease. It was also found that
incorporation of a lactam into the core drastically improved the
CNS and DMPK properties of these small molecules. Further
efforts to optimize the overall drug-like profile are ongoing and
will be reported in due course.
Brighina, L.; Van Broeckhoven, C.; Carr, J.; Chartier-Harlin, M. C.;
Dardiotis, E.; Dickson, D. W.; Diehl, N. N.; Elbaz, A.; Ferrarese, C.;
Ferraris, A.; Fiske, B.; Gibson, J. M.; Gibson, R.; Hadjigeorgiou, G. M.;
Hattori, N.; Ioannidis, J. P.; Jasinska-Myga, B.; Jeon, B. S.; Kim, Y. J.;
Klein, C.; Kruger, R.; Kyratzi, E.; Lesage, S.; Lin, C. H.; Lynch, T.;
Maraganore, D. M.; Mellick, G. D.; Mutez, E.; Nilsson, C.; Opala, G.;
Park, S. S.; Puschmann, A.; Quattrone, A.; Sharma, M.; Silburn, P. A.;
Sohn, Y. H.; Stefanis, L.; Tadic, V.; Theuns, J.; Tomiyama, H.; Uitti, R.
J.; Valente, E. M.; van de Loo, S.; Vassilatis, D. K.; Vilarino-Guell. C.;
White, L. R.; Wirdefeldt, K.; Wszolek, Z. K.; Wu, R. M.; Farrer, M. J.
Lancet Neurol. 2011, 10, 898.
References and notes
7.
Deng, X.; Dzamko, N.; Prescott, A.; Davies, P.; Liu, Q.; Yang, Q.; Lee,
J. D.; Patricelli, M. P.; Nomanbhoy, T. K.; Alessi, D. R.; Gray, N. S.
Nat. Chem. Biol. 2011, 7, 203.
1.
2.
3.
Van Den Eeden, S. K.; Tanner, C. M.; Bernstein, A. L.; Fross, R. D.;
Leimpeter, A.; Bloch, D. A.; Nelson, L. M. Am. J. Epidemiol. 2003,
157, 1015.
8.
9.
Reith, A, D.; Bamborough, P.; Jandu, K.; Andreotti, D.; Mensah, L.;
Dossang, P.; Choi, H. G.; Deng, X.; Zhang, J.; Alessi, D. R.; Gray, N. S.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 5625.
Dorsey, E. R.; Constantinescu, R.; Thompson, J. P.; Biglan, K. M.;
Holloway, R. G.; Kieburtz, K.; Marshall, F. J.; Ravina, B. M.; Schifitto,
G.; Siderowf, A.; Tanner, C. M. Neurology 2007, 68, 384.
Estrada, A. A.; Liu, X.; Baker-Glenn, C.; Beresford, A.; Burdick, D. J.;
Chambers, M.; Chan, B. K.; Chen, H.; Ding, X.; DiPasquale, A. G.;
Dominguez, S. L.; Dotson, J.; Drummond, J.; Flagella, M.; Flynn, S.;
Fuji, R.; Gill, A.; Gunzner-Toste, J.; Harris, S. F.; Heffron, T. P.;
Kleinheinz, T.; Lee, D. W.; Le Pichon, C. E.; Lyssikatos, J. P.;
Medhurst, A. D.; Moffat, J. G.; Mukund, S.; Nash, K.; Scearce-Levie,
K.; Sheng, Z.; Shore, D. G.; Tran, T.; Trivedi, N.; Wang, S.; Zhang, S.;
Zhang, X.; Zhao, G.; Zhu, H.; Sweeney, Z. K. J. Med. Chem. 2012, 55,
9416.
Nalls, M. A.; Plagnol, V.; Hernandez, D. G.; Sharma, M.; Sheerin, U.
M.; Saad, M.; Simon-Sanchez, J.; Schulte, C.; Lesage, S.;
Sveinbjornsdottir, S.; Stefansson, K.; Martinez, M.; Hardy, J.; Heutink,
P.; Brice, A.; Gasser, T.; Singleton, A. B.; Wood, N. W. Lancet, 2011,
377, 641.
4.
(a) Paisan-Ruiz, C.; Jain, S.; Evans, E. W.; Gilks, W. P.; Simon, J.; van
der Brug, M.; Lopez de Munain, A.; Aparicio, S.; Gil, A. M.; Khan, N.;
Johnson, J.; Martinez, J. R.; Nicholl, D.; Carrera, I. M.; Pena, A. S.; de
Silva, R.; Lees, A.; Marti-Masso, J. F.; Perez-Tur, J.; Wood, N. W.;
Singleton, A. B. Neuron, 2004, 44, 595. (b) Zimprich, A.; Biskup, S.;
Leitner, P.; Lichtner, P.; Farrer, M.; Lincoln, S.; Kachergus, J.; Hulihan,
M.; Uitti, R. J.; Calne, D. B.; Stoessl, A. J.; Pfeiffer, R. F.; Patenge, N.;
Carbajal, I. C.; Vieregge, P.; Asmus, F.; Muller-Myhsok, B.; Dickson,
D. W.; Meitinger, T.; Strom, T. M.; Wszolek, Z. K.; Gasser, T. Neuron,
2004, 44, 601. (c) Bonifati, V; Neurochem Res. 2007, 32, 1700.
10. Chen, H.; Chan, B. K.; Drummond, J.; Estrada, A. A.; Gunzner-Toste,
J.; Liu, X.; Liu, Y.; Moffat, J.; Shore, D.; Sweeney, Z. K.; Tran, T.;
Wang, S.; Zhao, G.; Zhu, H.; Burdick, D. J. J. Med. Chem. 2012, 55,
5536.
11. Yun, H.; Heo, H. Y.; Kim, H. H.; Doo Kim, N.; Seol, W. Bioorg. Med.
Chem. Lett. 2011, 21, 2953.
5.
Healy, D. G.; Falchi, M.; O'Sullivan, S. S.; Bonifati, V.; Durr, A.;
Bressman, S.; Brice, A.; Aasly, J.; Zabetian, C. P.; Goldwurm, S.;
Ferreira, J. J.; Tolosa, E.; Kay, D. M.; Klein, C.; Williams, D. R.;
Marras, C.; Lang, A. E.; Wszolek, Z. K.; Berciano, J.; Schapira, A. H.;
Lynch, T.; Bhatia, K. P.; Gasser, T.; Lees, A. J.; Wood, N. W. Lancet
Neurol. 2008, 7, 583.
12. Ramsden, N.; Perrin, J.; Ren, Z.; Lee, B. D.; Zinn, N.; Dawson, V. L.;
Tam, D.; Bova, M.; Lang, M.; Drewes, G.; Bantscheff, M.; Bard, F.;
Dawson, T. M.; Hopf, C. ACS Chem. Biol. 2011, 6, 1021.
13. Göring, S.; Taymans, J. M.; Baekelandt, V.; Schmidt, B. Bioorg. Med.
Chem. Lett. 2014, 24, 4630.
14. Henderson, J. L.; Kormos, B. L.; Hayward, M. M.; Coffman, K. J.;
Jasti, J.; Kurumbail, R. G.; Wager, T. T.; Verhoest, P. R.; Noell, G. S.;
6.
Ross, O. A.; Soto-Ortolaza, A. I.; Heckman, M. G.; Aasly, J. O.;
Abahuni, N.; Annesi, G.; Bacon, J. A.; Bardien, S.; Bozi, M.; Brice, A.;